Lexicon Hepatitis B HBV
تاریخ ایجاد و یا تغییر 1400/11/3
پارامترهای موجودAnti-HBc (IgG/IgM); Anti-HBc(IgM); Anti-Hbe; Anti-HBs; HbsAg qualitative; HbeAg; HBV-DNA(qualitative); HBV-DNA(quantitative);
عامل عفونت:
ویروس هپاتیت B (HBV) یک DNA ویروس از خانواده ویروس های هپادنا است که در 8 ژنوتیپ (A-H) یافت می شود. HBV متشکل از یک نوکلئوکپسید(=HBc Hepatitis B core Antigen) و پوسته ای از لیپیدهای سلول میزبان و پروتئین های سطحی ویروسی (Hepatits B surface Antigen) می باشد.HBsAg توسط سلولهای آلوده به میزان 100 برابر از ویروسهای کامل ترشح می شود . HBV ژنوم خود را با استفاده از یک مرحله بینابینی- RNA تکثیر می کند ، به طوری که ژنوم HBV می تواند تا حدی در ژنوم سلول کبدی ادغام شود.بنابراین HBsAg می تواند بدون نسخه برداری ویروس (virus replication) ،همچنان در سطح بالا تولید شود.وجود این مرحله بینابینی- RNA در حقیقت تنوع نسبتا بالای HBV را که برای یک DNA- ویروس غیر معمول است ،توضیح می دهد. بخصوص در شرایط تحت درمان ممکن است که سریعا گونه هائی از HBV (HBV-variants)ایجاد شوندکه سیستم ایمنی بدن را تضعیف می کنند یا در برابر داروهای ضد ویروسی مقاوم هستند . HBV به خودی خود سیتوپاتوژن نیست. علائم عفونت HBV عمدتاً بر اساس دفاع ایمنی سلولی میزبان در برابر سلولهای آلوده کبدی است.
Escape-Mutant نقص در ژنوم HBV با از دست دادن antigen α-determinantکه پاسخ ایمنی واکسیناسیون به طور عمده وابسته به آنست. این جهش می تواند منجر به عدم پاسخ ایمنی شود (تشخیص تنها توسط HBV- DNA مقدور است). Pre-Core/core-Mutant (HBeAg-Minus-mutant)
Translation-stop-codon در انتهای pre-core-gen ، از سنتز   Pre-Core/Core-Fusion protein (بعنوان پیش ماده HBeAg ) جلوگیری می کند. بدین ترتیب تولید HBeAg مسدود می شود .این در حالی است که تکثیر ویروس تحت تأثیر قرار نمی گیرد. شیوع این موتانت به شدت به ژنوتیپ HBV بستگی دارد (40-80 در صد در آسیا و منطقه مدیترانه). HBeAg-Minus-mutant نسبت به نوع وحشی کمتر به درمان با استاندارد اینترفرون پاسخ می دهد.
راه سرایت و انتشار بیماری: عفونت HBV از طریق تماس جنسی ، تماس با خون یا ترشحات آلوده و همچنین از زنان باردار آلوده به نوزاد منتقل می شود (خطر 5٪). اگر غلظت HBV زیاد باشد ، 0.1 میکرولیتر خون برای انتقال عفونت (از طریق ضایعات پوستی و غشای مخاطی) کافی است. در ناقلین با ویرمی بسیار بالا(حدود10 ^ 7 تا 10 ^ 10 کپی در میلی لیتر) ، ویروس های عفونی در ادرار ، بزاق ، مایع منی ، صفرا و شیر مادر نیز یافت می شوند. خطر ابتلا به عفونت HBV از یک بیمار با شاخص HBsAg مثبت ، پس از آسیب دیدگی توسط سوزن (Needle stick injury) حدود 10-30٪ است . البته این مسئله به بار ویروسی بیمار شاخص ، شدت آسیب و میزان مایع عفونی منتقل شده نیز بستگی دارد. طبق اطلاعات شبکه هپاتیت ایران، اکنون در سراسر کشور بجز دو استان گلستان و سیستان و بلوچستان، شیوع هپاتیت بسیار کاهش یافته و به کمتر از 2 درصد رسیده است.

کلینیک:
عفونت حاد HBV
– عفونت اخیر با HBV
-دوره انکوباسیون: 6-28 (اغلب 9-13) هفته
-ممکن است با افزایش ترانس آمینازها و اختلال در عملکرد کبد (هپاتیت حاد B) همراه باشد ، اما اکثراً غیر مشهود است .
-نارسایی کامل کبدی در <1٪ از افراد آلوده
-در بیش از 90 درصد بزرگسالان دارای توانایی ایمنی، خود به خود بهبود می یابد.
– میزان انتقال به وضعیت مزمن در نوزادان تا 95٪ ، درکودکان کوچک 25 – 40٪ ، در کودکان سنین مدرسه 5 – 10٪ و در افرادی که در معرض نقص ایمنی قرار دارند 30 – 90٪ است.
 
هپاتیت B مزمن
– عفونت مداوم HBV (HBV-persistence)، به عنوان مثال ادامه عفونت بیش از 6 ماه (HBsAg مثبت) همراه با آسیب سلول کبدی از نظر بیوشیمیایی و / یا بافت شناسی
-عوارض هپاتیت B مزمن: سیروز کبدی (ریسک در موارد HBeAg مثبت 8-10 در صد در سال ، در موارد HBeAg منفی 2-5.5 در صد در سال) و کارسینوم هپاتوسلولار (HCC )، حدود 2-7 در صد در سال است .
روند و فرمهای خاص عفونت HBV
حاملین HbsAg با ویرمی بسیار بالا .
– عفونت HBV مزمن با رپلیکاسیون بالای ویروس ، بدون هیچ نشانه ای از آسیب سلولهای کبدی
– اغلب پس از انتقال عمودی (Vertical transmission) یا عفونت در دوران نوزادی
– انتقال به مرحله هپاتیت B مزمن امکان پذیر است.
حاملین HbsAg با ویرمی کم
– عفونت مداوم HBV بدون هیچ نشانه ای از آسیب سلول کبدی.
– در حاملین HBs-Ag غیرفعال، HBe-Ag منفی و با رپلیکاسیون کم همراه است.
– ریسک فعال شدن مجدد بیماری (هپاتیت) در شرایط سرکوب ایمنی وجود دارد.

تشخیص:
پروفایل جستجوی هپاتیتB
– Anti-HBc (IgG, IgM) HBsAg
– اگر Anti-HBc مثبت باشد ، انجام  Anti-HBc (IgM) ضروری است.

تعیین وضعیت واکسیناسیون هپاتیت B (کنترل تیتر)
– Anti-HBs

هپاتیت حاد B
– در ابتداء HbsAg و anti-HBc (IgG, IgM)
چنانچه Anti-HBc مثبت باشد
– انجام تست Anti-HBc (IgM) ضروری است.
در موارد HbsAg و anti-HBc مثبت:
– بعلاوه HBeAg، Anti-HBe
فقط HBsAg مثبت:
– علاوه بر این HBeAg و HBV-DNA
– بعد از 2 تا 4 هفته، کنترل HBsAg و anti-HBc
فقط Anti-HBc مثبت:
– علاوه بر این Anti-HBs
– چنانچه Anti-HBs مثبت باشد، بهبودی حاصل شده است.
-Anti-HBs منفی: علاوه بر این انجام Anti-HBc-IgM ، Anti-HBe ، HBV-DNA کمی(تشخیص افتراقی: عفونت اخیر HBV / HBV-Escape )
– انجام کنترل  تا رسیدن به مرحله Anti-HBs>10 IU/ l
– در موارد هپاتیت حاد، کنترل HBsAg و anti-HBs هر 3 تا 6 ماه تا زمانی که Anti-HBs سروکانورژن ظاهر شود.

عفونت مداوم (Hepatitis B virus persistence)HBV
– نخست HbsAgوAnti-HBc (IgG,IgM)
در صورت مثبت بودن Anti-HBc
-انجام تست Anti.HBc(IgM) لازم است.
در صورت مثبت بودن HbsAg و Anti.HBc
-انجام تستهای،Anti-HBc، HbeAg،و HBV-DNAکمی و Anti-HDV
فقط HbsAg مثبت
Hbe، HBV-DNA ( تشخیص افتراقی عفونت   اخیر با HBV و یا یک عفونت پنهان (occult infection)
کنترل HBsAg  و Anti-HBc پس از 2 تا 4 هفته.
بررسی وکنترل در حاملین HbsAg
– اندازگیری میزان ترانس آمینازها و HBV-DNA کمی:
در سال اول حد اقل سه بار، در سال دوم حداقل دو بار و سپس هر 12 ماه یکبار.
– HbeAg و Anti-Hbe هر 12 ماه یکبار
-در عفونت مزمن HBV با افزایش خطر HCC (hepatocellular carcinoma) (HBV-DNA> 10.000 نسخه در میلی لیتر) تعیین AFP هر 12 ماه
– ناقلین HBsAg با نتایج مثبت HBeAg باید تحت درمان قرار گیرند.
– در موارد سروکانورژن و ظاهر شدن Anti-Hbe کنترل سالیانه کافیست.

بارداری
– غربالگری HbsAg پس از هفته 32 بارداری توصیه می شود.

اندیکاسیون انجام HBV-DNA
– تشخیص به موقع عفونت (به عنوان مثال پس از تماس پرنترال یا تماس جنسی)
-بیماران HBsAg مثبت بدون نشانگرHBe
-بیماران HBsAg مثبت بدون anti-HBc
-ناقلین HbsAg که بدون علامت و Anti-HBe مثبت هستند(تا 50٪ از موارد HBV DNA در سرم قابل تشخیص است)
“فقط Anti-HBc”
تصمیم درمانی ، نظارت بر درمان
بررسی جهش های مقاومتی در ژن HBV پلی مراز
– عدم تاثیر درمان ، بعبارت دیگر افزایش بار ویروسی با وجود اطمینان از مصرف دارو (Nucleoside analogues). نظارت بر درمان
-در شرایط درمان ، کنترل HBV-DNA و ALT نخست پس از 4 تا 6 هفته ، سپس هر 3 تا 6 ماه و در صورت لزوم ، تعیین کمی HbsAg
 توضیحات مربوط به هر یک از پارامترهای تشخیص هپاتیتB

  Anti-HBc
– در صورت بروز عفونت HBV قابل تشخیص است (تقریباً 100٪)
– Anti-HBc منفی در عفونت مزمن HBsAg مثبت (بسیار نادر):
– جهش در Core-Gen (HbeAg-minus mutant)
– اضافه بودن میزان HBcAg در مقایسه باanti-HBc
– نقص ایمنی انتخابی  

فقط Anti-HBc
– شایعترین پارامتر سرولوژیکی ، به ویژه در افراد سرکوب شده ایمنی (HIV ، و همچنین افراد تحت درمان) ، معتادان به مواد مخدر (i.v)و بیمارانی که بطور همزمان مبتلا به هپاتیت C هستند .  این وضعیت اگر چه هیچ ارزشی از جهت بیماریزائی ندارد ، اما همچنان با خطر انتقال عفونت HBV ، به عنوان مثال در موارد اهدای خون و یا اهدای اعضای بدن ، همچنین با خطر فعال سازی مجدد هپاتیت B تحت شرایط سرکوب سیستم ایمنی، همراه است. توصیه می شود جهت شفاف سازی بیشتر از تست HBV-DNA استفاده شود .
– Anti-HBc (IgM) مثبت:
در غلظت بالا در هپاتیت حاد B (در صورت بهبودی کاهش پیدا می کند.)
در غلظت کم همچنین در موارد تشدید هپاتیت B مزمن. 
       
  HBsAg و :Anti-HBs
– HBs-Ag تا 9 هفته پس از عفونت قابل تشخیص است.
– 5- 10٪ از عفونت های HBV ، HBsAg منفی باقی می مانند! HBV- DNA).). پس از آنکه هپاتیت حاد B بهبود یافت ، افزایش آنتی بادی های Anti-HBs اغلب به تأخیر صورت می گیرد( 24< ماه).
-در مرحله اولیه عفونتHBV ، عفونت مداوم (persistence HBV infection) و یا پنهان (occult HBV infection) ، HBsAg می تواند زیر حد تشخیص قرار داشته باشد.( HBV-DNA)
-با ماندگاری HBsAg  حدود 6 ماه و / یا HBV-DNA  به مدت 8 هفته، احتمال یک عفونت مزمن وجود دارد  
-Anti-HBS>10 IU/L به معنی ایمنی محافظ کننده است.
-HBsAg منفی کاذب!
می تواند ناشی از ٍscapte variant در اپی توپ HBsAg باشد (انواع جهش در آنتی ژنهای منطقه HBsAg- می تواند تحت شرایط فشار طبیعی انتخاب (Natural pressure selection) در طی بیماری یا پس از واکسیناسیون صورت گیرد) (HBV-DNA)  .    
– HBsAg منفی و Anti-HBs مثبت در موارد عفونت مزمن HBV :
-هپاتیت B برق آسا (fulminant) همراه با حذف سریع ویروس و سروکانورژن
-سوپر انفکسیون هپاتیت D با سرکوب موقت HBsAg
-عفونت مزمن HBV با تکثیر کم ویروس
-عفونت با یک HbsAg-Scape-Mutant
HBsAgمثبت و Anti-HBs مثبت:
-عفونت HBV در گذشته ، با پاسخ ایمنی در برابر یک Subdeterminant و همراه با عفونت با نوع وحشیHBsAg HBeAg ، Anti-Hbe:
-بیماران Anti-HBe مثبت با هپاتیت مزمن و بار ویروسی زیاد (HBV- DNA کمی) پیش آگهی بدی دارند. اغلب با جهش در ناحیه Pre –Core- و Core-Promotor همراه است.
-یک HBe-minus” -variant ” می تواند در یک بیمار همراه با ویروس وحشی ظاهر شود (= HBeAg مثبت در یک عفونت با Pre-Core-variant) .
HBV DNA :
– محدوده تشخیص: 100 نسخه در میلی لیتر (0.02KIU/ml).)در PCR کیفی تا حدودی کمتر است)
-HBV-DNA مثبت و سرولوژی منفی:
نتیجه مثبت کاذب به دلیل آلودگی نمونه
به ندرت در مرحله انکوباسیون هپاتیت B امشاهده می  شود.
بسیار به ندرت در هپاتیت B با سرولوژی منفی .  
درمان و پیش گیری:
ایمن سازی فعال (و در صورت لزوم غیر فعال) باید مطابق با توصیه های کشوری و مراکز علمی انجام شود. آزمایش کمی برای Anti-HBs (4-8 هفته پس از پایان واکسیناسیون اولیه (یعنی بعد از واکسیناسیون سوم یا چهارم)) باید در افرادی که در معرض خطر هپاتیت B قرار دارند و همچنین  در افراد دارای نقص ایمنی و افراد بالای 40 سال ، انجام شود.
Anti-HBs
10IU/L > : در افراد که واکسینه نشده اند.
20IU/L> : بدون ایمنی ، ایمن سازی اولیه یا واکسیناسیون مجدد توصیه می شود .برای افراد واکسینه نشده تعیین Anti-HBc لازم است.
20-100IU/L :  ایمنی وجود دارد. واکسیناسیون مجدد پس از یکسال.
100IU/L< : ایمنی وجود دارد. واکسیناسیون مجدد پس از 10 سال توصیه می شود.
توصیه می شود که در نوزادان مادران HbsAg مثبت، واکسیناسیون پیش گیری کننده انجام شود . واکسیناسیون فعال / غیرفعال ترکیبی طی 12 ساعت پس از تولد می تواند تا حد زیادی (90٪) از عفونت نوزاد جلوگیری کند. در صورتی که HbsAg مثبت بعدا مشخص شود ، می توان طی 7 روز پس از زایمان ایمونوگلوبولین هپاتیت B را تجویز کرد.
ReferencesCornberg M, Protzer U, Dollinger MM, Petersen J, Wedemeyer H, Berg T, Jilg W, Erhardt A, Wirth S, Schirmacher P, Fleig WE, Manns MP. [Prophylaxis, Diagnosis and Therapy of Hepatitis-B-Virus-(HBV-) Infection: upgrade of the guideline, AWMF-Register 021/011]. Z Gastroenterol 45: 525-74, 2007(5).   Mertens T, Haller OA, Klenk HD. Diagnostik und Therapie von Viruskrankheiten: Leitlinien der Gesellschaft für Virologie. 2 ed. Urban & Fischer Verlag, 2004. (165)